既然高迎祥已逃，湖广境内其他流寇仅凭湖广当地守军就能剿灭，故而洪承畴再待在湖广已经没有任何意义。于是，崇祯八年五月底，在荆州休整了几天，洪承畴重新踏上了北上河南的脚步。
大军行进道南阳，一个令人不安的消息传来，五月十五，也就是在洪承畴在湖广围剿高迎祥之时，流窜在陕西境内的李自成突然从北方南下，攻克了凤翔。
洪承畴得知消息之后，久久不语，直到身边军将询问之时吗，才下令大军加速北上。
走至叶县，已经是六月十五，更多消息传来，李自成攻克陕西之后，并没有浪费时间，而是继续东向，连续攻克了武功，扶风、武功、眉县、咸阳等地，兵峰再次指向西安。
不仅如此，在蓝田一带发现了被打残的流贼闯王高迎祥的旗帜。同时，在五月之时，曹操罗汝才，与八大王张献忠，闯塔天刘国能等流寇，在归德府聚集，共同攻打归德府府治商丘。
万幸在流寇攻克商丘以前，山东巡抚朱大典率军及时赶到，惊走贼众，并率军追击流寇，连续在宁陵，拓城，太康，扶沟等地连续击溃流寇联军，俘虏贼众三万有余，击毙一万人，贼势大减。
此时，身处京城的崇祯终于意识到在义军流动作战情况下，全面围剿，势难成功，于是又改用分区负责，重点进攻的方针，令洪承畴重新担任三边总督，专负责剿灭陕西贼众。
卢象升以围剿高迎祥之功，接替唐晖出任湖广总督，驻襄阳。又令山东巡抚朱大典驻凤阳，负责剿灭河南，江北，山东等地流寇。
接到旨意，朱大典叫苦不迭，自家人知道自家事，他能击败流寇，全凭一时运气，根本就无运筹帷幄之能，如何能统帅三军？于是，前后三次奏请朝廷辞去三省总督之职，然而崇祯一概不许。朱大典只能硬着头皮上任。
六月初，张献忠联合罗汝才，刘国能等人，欲效仿当初奇袭破凤阳之举，故而欲出兵攻打显陵，也就是嘉靖皇帝的老爹恭睿献皇帝朱祐杬的墓（皇帝名义是追封），带兵行至确山。
朱大典闻之，不敢怠慢，连忙带兵出凤阳，取道汝宁府，想要进入湖广。走至信阳中山铺一带，四周伏兵四起，朱大典方寸皆乱，无计可施。官兵被张献忠大败，仓皇逃窜，张献忠等人随后追之，于新蔡龙口一带追上朱大典。
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朱大典此时叫天天不应，叫地地不灵，在乱军之中，拔剑自刎。经此一战，张献忠等人势力一跃扩充至十万。兵分三路，泛南阳，归德，江北凤阳一带。
崇祯八年六月二十三，罗汝才率军三万，越过南阳，劫掠唐县，泌阳一带，并最终带兵抵达新野。湖广总督卢象升越境，出襄阳，在新野迎战罗汝才。
是役，天地昏暗，狂风大作，罗汝才的大旗被狂风吹翻，军心不稳。卢象升抓住这个机会，率军猛攻罗汝才的中军。罗汝才不敌，大败奔逃，大军随之崩溃。
卢象升带人狂追五十里，打得罗汝才魂飞胆丧，草木皆兵，最终只带了三十六骑勉强逃出卢象升的手掌。
消息传到京师，已经被弄得焦头烂额的崇祯当即眼前一亮，下令设立“五省总理”的差使，由卢象升兼任，统辖南直隶、河南、山东、四川、湖广五省军务。
卢象升接到任命后，向朝廷呈上“平寇十要”即：一办饷；二筹兵；三用人；四任将；五设险；六定功罪；七明分合；八专责成；九以民攻贼；十以贼攻贼，又奏“三大机宜”即：剿荡大局、兵饷全筹、督理专力，崇祯捏着鼻子全部采纳。
于是，卢象升带着手中大军，急速奔向南直隶，并与崇祯八年七月二十二，在庐州府击溃了正要侵犯庐州的张献忠部。张献忠随即回兵，意图向北重攻凤阳。